http://www.mdtoday.co.kr/mdtoday/index.html?no=428061&cate=2&sub=&key=&word=&page=현재 널리 쓰이는 고지혈증 치료제인 스타틴을 난공불락의 KRAS변이 암 치료에 적용할 수 있는 메커니즘이 밝혀졌다.
한국 과학 기술 연구원(KIST)테라 그노시스 연구단의 김인산(김· 인 상)단장과 삼성 서울 병원의 조 씨 법(조·용범)교수 연구 팀은 이런 메커니즘을 규명했다고 24일 밝혔다.
항암 면역 치료의 경우 암에 대한 기억 면역이 되어 정상 세포를 손상하지 않고 항암 효과를 발휘합니다.
▲ www.mdtoday.co.kr=현재 널리 쓰이는 고지혈증 치료제”스타틴”을 난공불락의 KRAS변이 암 치료에 적용할 수 있는 메커니즘이 밝혀졌다.
항암면역치료의 경우 암에 대한 기억면역이 생겨 정상세포 손상 없이 항암효과가 지속되기 때문에 치료 경과가 좋고 부작용이 적다는 장점이 있다.
그러나 암의 빈번한 변이 등 복잡성으로 인해 평균 30% 미만의 환자에게만 치료효과를 보인다는 한계도 있어 전체 암에서 1/4정도를 차지하는 KRAS변이 암은 항암면역치료를 비롯한 다양한 치료방법 개발 시도에도 불구하고 아직 치료옵션이 적어 암환자의 예후가 매우 나쁜 것으로 알려져 있다.
https://blog naver.com/ha-sung-woo/222399870240KRAS은 폐암을 포함한 여러 암종에서 변이가 자주 나타나는 종양 유전자. 처음 발견된 이후 40여 년간 치료제 개발을 위한 노력이 많았다.
치료제 개발의 기본이 되는 점은 발암 유전자를 제거하는 것이다.
EGFR, ALK 등 대표적인 종양 유전자는 활성화될 때 ATP가 에너지원으로 쓰인다.
이때 ATP가 결합되는 위치에 ATP 유사물질을 결합시켜 종양성장에 필요한 에너지원을 차단시키고 그렇게 하면 암세포가 더 이상 성장하지 못하고 굶어 죽는다.
대부분의 표적 치료제는 이런 메커니즘으로 개발됐다.
KRAS는 GTP/GDP 관련 활성화 상태와 무효화 상태를 조절하는 스위치 역할을 하는 단백질로서 세포의 분화, 증식 및 생존에 필요한 활동을 한다.
이에 따라 KRAS의 기질인 GTP와의 결합을 차단해 활성화를 막고 암세포의 증식을 막기 위한 연구가 진행돼 왔다.
그러나 KRAS-GTP의 경우 다른 효소에 비해 친화도가 월등히 높다.
이 친화도 수준을 넘어 KRAS에 대해 GTP보다 친화력이 큰 약물을 개발하는 것이 쉽지 않으며, 또한 KRAS 구조상 직접 결합하여 그 작용을 차단하는 물질의 개발이 어려워 지난 40여 년간 KRAS 치료제 개발에 어려움을 겪어 왔다.
KRAS 유전자 변이형 중 가장 일반적인 ‘KRAS G12C 변이’는 약 13%의 폐선암에서 보고된 바 있다.
이는 KRAS 유전자의 12번 코돈 위치에서 글리신이 시스템 인에 변이가 발생해 활성화되고 암을 유발한다.
현재 개발 중인 치료제로는 암젠소트라십이 있는데 이는 직접 GTP/GDP와 경쟁하지 않고 변이된 KRAS G12C의 시스템 인에 결합하여 불활성화 상태로 만드는 것이다.
이것에 의해, 그 후의 신호 전달을 차단하는 재치가 있다.
이런 가운데 연구진이 스타틴이 KRAS 변이가 없는 암과 달리 KRAS 변이암에서 면역원성 세포 사멸을 유도하는 것을 확인하고 스타틴의 KRAS 신호 억제와 상관관계가 있음을 밝혀냈다.
종양 동물 모델에 항암제와 스타틴을 정맥주사로 투여. 그 결과 스타틴은 KRAS 변이암을 선택적으로 죽이고 주변 면역세포를 활성화하는 다양한 신호를 방출시킨다.
이로써 체내 면역세포가 암세포로부터 신생 항원을 효과적으로 포집하고 T세포를 활성화시켜 암을 선택적으로 공격하고 기존 항암 면역치료에 저항성을 보이던 암 면역환경을 변화시켰으며 항암 면역치료의 효능도 보여주었다.
혼합 치료법이 TME(tumormi croenvironment, 암 미세 환경) 내 CD8+T 세포, 즉 세포 독성 T 세포를 급격히 증가시키는 것을 확인하였다.
(위 사진에서 위: Control-통제군, 즉 대조군, 아래: 스타틴과 Oxa를 함께 투여한 실험군-녹색이 T세포. 대조군에 비해 증가했음을 알 수 있다.
암미세환경(Tumor microenvironment) : 암세포 외에도 암조직 내에 존재하는 섬유아세포, 혈관, 임파관, 면역세포, 세포외기질, 지방세포 등을 포함한 암세포가 증식·진화하는 환경적 총체를 의미한다.
이러한 환경의 구성요소는 다양한 상호작용을 통해 암의 진행, 암세포의 전이, 치료 반응과 효과에 큰 영향을 미친다.
https://jitc.bmj.com/content/9/7/e002474#DC1